Prix Nobel 2015 de Physiologie ou Médecine pour la découverte de l’artémisinine : un triomphe de la pharmacognosie, pas de la médecine traditionnelle chinoise

Article original : « The 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine for the discoverer of Artemisinin : A triumph of natural product pharmacology, not traditional Chinese medicine », publié par Orac sur son blog Respectful Insolence le 7 octobre 2015.

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Un Manuel de Prescriptions d’Urgence de Ge Hong (284-346 CE), qui a pu être une inspiration pour Youyou Tu, mais il a fallu des années de travail scientifique pour découvrir, isoler et valider l’artémisinine comme médicament anti-malaria.

Dernièrement, le prix Nobel de physiologie ou médecine a été décerné à Youyou Tu pour sa découverte d’un produit contre la malaria, l’artémisinine, ainsi qu’à William C. Campbell et Satoshi Ōmura pour leur découverte d’une nouvelle thérapie contre les infections causées par des parasites nématodes. L’artémisinine, comme certains d’entre vous le savent peut-être, est un produit dérivé de la médecine traditionnelle chinoise (MTC), ce qui explique mon irritation en voyant surgir les gros titres : « La médecine traditionnelle chinoise  gagne enfin son prix Nobel », « Ce que le prix Nobel 2015 signifie pour la médecine traditionnelle chinoise », et « Une percée médicale rendue possible par des remèdes chinois anciens vient d’être récompensée par un Nobel ». Chacun de ses articles contient en filigrane l’idée plus ou moins affirmée (dans un cas franchement affirmée) que la remise du prix Nobel à Tu mettait à l’honneur non seulement l’artémisinine mais légitimait également le système tout entier de la médecine traditionnelle chinoise . Mon avis est qu’il n’en est rien, que ce prix met plutôt à l’honneur la science moderne de la pharmacologie, plus spécifiquement la pharmacognosie, la branche de la pharmacologie dont le domaine concerne la recherche de médicaments à partir de produits naturels.

Dans l’un des exemples flagrants de ceux qui chantent les louanges de la MTC, désormais « validée » par un prix Nobel et supposément acceptée par les scientifiques « occidentaux », Sam P.L. Collins écrit dans ThinkProgress une pièce sur la façon dont les médecins « occidentaux » n’ont « rattrapé leur retard » sur l’artémisinine que dans les années 80 (Youyou Tu avait travaillé dessus à la fin des années 60 et dans les années 70) et dont l’Organisation Mondiale de la Santé ne l’a ajoutée aux recommandations contre la malaria que 24 ans plus tard. Il affirme ainsi :

Malgré une histoire longue de quatre millénaires, les détracteurs de la médecine traditionnelle chinoise prétendent qu’elle est issue d’une culture basée sur la superstition, avant l’avènement de la médecine moderne. Ils disent par ailleurs que se fier aux anecdotes est contraire à la fiabilité des expériences scientifiques contrôlées qui ont permis de prouver l’efficacité des médicaments et thérapies conventionnelles.

Pourtant, les praticiens de médecine chinoise se sont élevés contre cette vision du monde, argumentant que les traitements conventionnels auraient beaucoup à gagner à s’ouvrir à la médecine traditionnelle – d’autant plus lorsque le développement de nouveaux médicaments se voit freiné par un processus de recherche trop long et une résistance croissante aux médicaments, les rendant parfois inutiles.

Notez l’argument d’historicité, le sous-entendu que la MTC ne serait pas sans valeur puisqu’elle est vieille de plusieurs milliers d’années. On trouve également une fausse dichotomie dans cet extrait. La MTC est en effet basée sur des idées préscientifiques du fonctionnement du corps humain et du développement des maladies, qui sont assez similaires aux concepts des quatre humeurs dans la « médecine traditionnelle européenne » promulguée par Hippocrate et ses disciples. Après tout, on retrouve dans la MTC les « cinq éléments » supposément associés aux dysfonctionnements de divers organes, ainsi que l’activité des Six Facteurs de Déséquilibre : le chaud, le froid, l’humide, le sec, le vent et la chaleur d’été. Ils sont la cause de déséquilibre dans le corps, et donc de maladies, parait-il. De fait, les fondements mêmes de la MTC sont bien plus philosophiques que scientifiques, ces concepts de « restauration de l’équilibre », un peu comme l’Élu censé ramener l’équilibre dans la Force.

Pour Collins, l’attribution du prix Nobel à Tu est considéré comme une légitimation de la MTC et comme le signe que le vent est en train de tourner à la faveur de l’acceptation de la MTC par la science « occidentale ». S’appuyant sur les propos de Dr George Y.C. Wong lors d’un discours d’introduction à une conférence de MTC en 2012 (un discours rempli de lieux communs sur la MTC, à tel point qu’il faudrait presque en parler dans un autre billet), selon qui « contrairement à la médecine occidentale, les traitements chinois ancestraux tiennent compte des caractéristiques individuelles des patients et de la connexion entre corps et esprit », Collins déclare :

Trois ans plus tard, cela devient une possibilité. Alors que les américains perdent peu à peu confiance en leurs docteurs, la médecine traditionnelle chinoise et d’autres pratiques non-occidentales répondent à leurs appels. Une enquête effectuée en ce début d’année montrait que les jeunes patients atteints d’un cancer et désireux d’apaiser les symptômes et effets secondaires de la chimiothérapie se tournaient vers des traitements traditionnels. Les hôpitaux du pays ont suivi le mouvement en intégrant dans leur système de soins les traitements et thérapies orientales – acupuncture, massage, herbes médicinales. Certaines écoles médicales incluent désormais ces pratiques dans leur curriculum, créant ainsi un domaine de « médecine complémentaire » qui permet aux médecins de proposer des pratiques médicales à la fois conventionnelles et alternatives, à la satisfaction des patients.

La communauté médicale se met au diapason dans le monde entier. Tu faisait partie de trois lauréats du prix Nobel en médecine, tous utilisant des remèdes naturels contre des parasites. William Campbell, un chercheur irlandais et vivant au New Jersey, et Satoshi Omura, du Japon, ont tous deux gagné le prix pour leur découverte de l’avermectine, développée ensuite en ivermectine, pour traiter la cécité des rivières. Ces médicaments ont remplacé leurs prédécesseurs, basés sur la quinine, qui sont révélés inefficaces au fil des années.

C’est évidemment un air bien connu, qu’on entend depuis un bon bout de temps : la MTC est vraiment valide, elle a été scientifiquement prouvé et est accueillie bras ouverts par les foules du monde entier. Bien entendu, de telles descriptions omettent le fait qu’en Chine la MTC est progressivement abandonnée au profit de la médecine scientifique, et le fait que la MTC telle qu’on la connait aujourd’hui est en réalité une création de Mao Zedong. En effet, ce dernier, à court de ressources suffisantes depuis la seconde guerre mondiale et  jusque dans les années 60 pour pouvoir fournir à son peuple une médecine scientifique « à l’occidentale », se mit à recruter des « médecins aux pieds nus » pratiquant la MTC et à promouvoir l’intégration de la MTC à la « médecine occidentale », donnant de la sorte un avant-goût de la façon dont la médecine alternative allait évoluer en « médecine alternative et complémentaire » (MAC) puis en « médecine intégrative ». Mao lui-même ne recourait pas à la MTC et n’y croyait pas, trouvant absurde le concept des cinq éléments et affirmant franchement : « Bien que je sois d’avis qu’il faut promouvoir la médecine chinoise, je n’y crois pas personnellement et je n’utilise pas la médecine chinoise. »

Que je relate l’histoire de la MTC ne doit pas être vu comme une tentative de dénigrement envers le travail de Tu. J’en parle surtout parce que les défenseurs de la MTC ont une longue habitude de s’accrocher à une découverte spécifique qui semble montrer qu’il existe quelque part une valeur médicale dans la MTC et défendant l’idée que, par conséquent, nous devrions prendre au sérieux le reste de cet édifice préscientifique, tout ce bagage pseudoscientifique qui accompagne la perle occasionnelle. Ce genre d’arguments a été utilisé abondamment en début d’année lorsque Science a impudemment publié un supplément en plusieurs parties qui n’était rien d’autre que de la publicité gratuite pour la recherche en MTC. Non, en réalité, Tu mérite largement les honneurs qu’elle a reçus ces dernières années, d’abord avec le prix Lasker en 2011 puis le Nobel en 2015.

Quoique les concepts fondamentaux de la MTC sont préscientifiques et remplis de superstition, le seul domaine de la MTC qui vaille la peine de creuser, comme c’est souvent le cas avec d’autres types de médecine populaire, est l’utilisation de produits naturels par les guérisseurs populaires pour traiter diverses conditions. En effet, dans la MTC comme dans d’autres traditions telles que l’Ayurveda, j’ai tendance à considérer les herbes médicinales dans une catégorie à part, parce que c’est là que de vrais médicaments peuvent être découverts, peu importe la philosophie qui sous-tend les traitements. Les outils permettant de telles découvertes comprennent entre autres la pharmacognosie, et c’est bien ce qui est arrivé ici. Un brin d’histoire est nécessaire.

Aux USA et dans la plupart des pays développés, la malaria n’est pas vraiment un problème car les moustiques qui en sont porteurs vivent dans des climats tropicaux et subtropicaux tels que l’Afrique sub-saharienne, l’Asie et l’Amérique latine. Dans ces régions, la maladie est associée à la pauvreté et fait énormément de victimes chaque année. L’OMS estime en effet qu’il y avait près de 200 millions de cas de malaria à travers le monde en 2013, avec un nombre de décès entre 584 000 et 855 000, dont la vaste majorité en Afrique. Étant donné que la maladie n’affecte à ce point que les personnes vivant dans de telles régions, on oublie souvent dans les pays développés combien de gens en souffrent ou en meurent chaque année.

Dans les années 50, les tentatives d’éradication de la malaria ont échoué en raison de l’émergence de souches de Plasmodium falciparum, le parasite responsable de la malaria, résistantes à la chloroquine. À l’époque, la chloroquine était le médicament principalement utilisé pour traiter la malaria, et la résistance a mené à une résurgence de la maladie dans les régions tropicales, notamment le nord du Vietnam et certaines parties de Chine. Le besoin pressant de nouveaux médicaments anti-malaria ont mené le gouvernement chinois à mettre en place en 1967 un projet national contre la malaria, sous la gouvernance de ce qui a été nommé à l’époque le Projet 523. Youyou Tu a raconté elle-même cette histoire dans un article fascinant publié dans Nature Medicine en 2011 après qu’elle ait eu gagné le prix Lasker. Tu avait les qualifications pour gérer ce projet, grâce à son diplôme de l’École de Pharmacie de l’Université Médicale de Beijing en 1955, et par son implication dans la recherche des herbes médicinales à l’Académie des Sciences Médicales Chinoises (auparavant connu sous le nom d’Académie de Médecine Traditionnelle Chinoise). De 1959 à 1962, elle participa à une formation en médecine chinoise conçue spécifiquement pour des professionnels avec un background en médecine « occidentale », ce qui lui a permis de se rendre compte du potentiel qu’il y avait dans les herbes médicinales en MCT.

Elle décrit son travail de la façon suivante :

Lors des premières étapes de notre travail, nous avons examiné plus de 2000 préparations à base d’herbes et identifié 640 candidats ayant une potentielle activité anti-malaria. Plus de 380 extraits obtenus d’environ 200 herbes chinoises ont été évalués sur un modèle murin de la malaria. Ce processus était cependant peu aisé, et aucun résultat significatif n’avait émergé jusque là.

Le vent tourna lorsqu’un extrait d’Artemisia annua L. montra un degré prometteur d’inhibition de la croissance de l’organisme. Cette observation n’était toutefois pas reproductible dans des expériences subséquentes et semblait contredire ce qui était documenté dans la littérature.

Il faut noter que pour identifier ces 2000 préparations, Tu a parcouru des textes de MTC. C’est de là qu’elle eut une inspiration :

Pour chercher une explication, nous avons procédé à une revue intensive de la littérature. La seule référence pertinente de l’utilisation de qinghao (le nom chinois d’Artemisia annua L.) pour améliorer les symptômes de la malaria a été trouvée dans le Manuel de Prescriptions pour Urgences, de Ge Hong : « Une poignée de qinghao dans deux litres d’eau, filtré le jus et buvez tout » (Fig. 1). Cette phrase m’a fait penser que la chaleur impliquée dans le processus conventionnel d’extraction pouvait avoir détruit les composants actifs, et qu’une extraction à plus basse température pouvait être nécessaire afin de préserver l’activité anti-malaria. Et de fait, nous avons obtenu une bien meilleure activité après être passé à une procédure à basse température.

Lorsque je lis cet extrait, je vois deux choses. D’abord, le qinghao n’était pas utilisé en MTC pour traiter la malaria, mais uniquement de légères fièvres. En effet, l’extrait de plante ne fournit pas une concentration suffisamment élevée de l’ingrédient actif pour combattre la malaria. En gros, Youyou Tu et son équipe avaient parcouru les textes de MTC pour identifier tout ce qui était utilisé contre la fièvre. Deuxièmement, je ne vois pas exactement en quoi le passage cité a pu mener à l’idée que c’était la chaleur qui dégradait la substance active de l’artémisinine. Après tout, le texte ne mentionnait rien à propos de la chaleur, et remarquer l’absence d’une étape n’est pas la même chose que remarquer la présence d’une étape dans la préparation d’un extrait. Lorsque je vois qu’elle a fait ainsi appel à sa mémoire, j’ai tendance à penser que la personne racontant le souvenir était en réalité déjà dans le même état d’esprit et que le texte a donné le dernier coup de pouce pour faire tomber le franc dans le cerveau de Tu. Il n’y a évidemment rien de mal à cela, mais elle aurait tout aussi bien pu se tromper. Heureusement ce n’était pas le cas. Cette nouvelle méthode de préparation à permis à Tu de séparer l’extrait en ses parties acides et neutres. Le 4 octobre 1971, Tu isolait un extrait neutre non toxique qui se montrait efficace à 100% contre les parasites chez des souris infectées par Plasmodium berghei et dans des singes infectés par Plasmodium cynomolgi. Par après, étant donné qu’on était en pleine Révolution Culturelle et qu’il n’y avait « pas de moyens pour faire des essais cliniques pour de nouveaux médicaments », Tu et ses collègues se sont portés volontaires pour tester l’extrait sur eux-mêmes. Après avoir déterminé que la consommation humaine ne posait pas de risque, ils ont commencé à le tester chez des patients infectés par Plasmodium vivax ou P. falciparum. Les résultats étaient encourageants. Chez les patients traités avec cet extrait, la fièvre tombait rapidement, ainsi que le nombre de parasites détectés dans le sang, ce qui n’était pas le cas pour les patients qui recevaient la chloroquine.

Mais Tu ne s’est pas arrêtée là, et c’est ce point qui est fréquemment ignoré par ceux qui prétendent que le prix Nobel était une légitimation de la MTC. La pharmacognosie a mené à la découverte de l’artémisinine, mais il a fallu y ajouter de la chimie pharmaceutique afin de transformer la substance en un médicament utilisable. Il a fallu identifier des sources riches en artémisinine, élaborer une méthode d’isolation faisable à grande échelle, et produire une formulation stable. Comme Tu l’explique, son équipe devait passer de la molécule au médicament :

En accord avec la vision de Goldstein, la découverte de l’artémisinine était la première étape de notre travail – la révélation. Nous nous sommes alors lancés dans la seconde étape – la création – en transformant la molécule naturelle en médicament.

Nous avions remarqué que, dans le genre Artemisia, seule l’espèce A. annua et ses feuilles à l’état d’alabastron contenaient de l’artémisinine en abondance. Mon équipe utilisait cependant une Artemisia locale de Beijing qui contenait une quantité relativement faible du composant. Pour la production pharmaceutique, il nous fallait urgemment une Artemisia riche en artémisinine. Nos collaborateurs du Projet national 523 ont trouvé une A. annua L. native de la province de Sichuan qui répondait à cette exigence.

La première formulation testée chez les patients était des tablettes, qui n’ont donné qu’un résultat peu satisfaisant. Nous nous sommes rendus compte dans les recherches qui ont suivi que c’était dû à la mauvaise désintégration de tablettes incorrectement produites dans une vieille machine à compression. Nous avons changé de méthode de préparation – une capsule d’artémisinine pure – qui montrait un résultat clinique satisfaisant. La route vers la création d’un nouveau médicament anti-malaria s’ouvrait à nouveau.

Comme le note Kausik Datta, Tu a eu recours à la chimie pharmaceutique également pour modifier l’artémisinine en vue de l’améliorer :

Fidèle à la tradition des grands chimistes pharmaceutiques, Tu n’était pas satisfaite du qinghaosu existant (le nom chinois de l’artémisinine); dès 1973, elle avait déjà modifié chimiquement l’artémisinine en dihydroartémisinine. Après quelques doutes initiaux sur sa stabilité chimique, elle trouva que la substance était bien stable, possédait un potentiel anti-malaria dix fois supérieur à l’artémisinine, réduisait le risque de récurrence, et fournissait une opportunité de développer de nouveaux dérivés de l’artémisinine par modifications chimiques.

Certains des articles parlant du prix Nobel de Tu laissaient entendre que la raison pour laquelle l’artémisinine n’avait pas été immédiatement acceptée en « Occident » était un a priori contre la MTC. En réalité, les résultats de Tu n’ont pas été publiés internationalement avant 1979. Comme Tu l’explique dans son article de Nature Medicine, la structure chimique de l’artémisinine a été déterminée en 1975 et publiée en 1977, mais « la conjoncture chinoise à l’époque imposait des restrictions sur la publication de tout article concernant le qinghaosu, à l’exception de certains publiés en chinois ». Après publication en 1979, Tu a présenté le travail de son groupe en 1981 au Groupe de Travail Scientifique sur la Chimiothérapie de la Malaria à Beijing, sponsorisée par le Programme de Développement des Nations, la Banque Mondiale et l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Elle note que « l’efficacité de l’artémisinine et ses dérivés dans le traitement de plusieurs milliers de patients infectés par la malaria en Chine a attiré une attention mondiale dans les années 80 ».

En effet, des représentants de l’OMS à la conférence étaient très impressionnés de ce qu’ils avaient entendu. Ils ont immédiatement pris contact avec le gouvernement chinois pour obtenir des échantillons de la plante et les détails du processus d’extraction, de sorte qu’ils puissent répliquer les résultats rapportés. C’est évidemment la marche à suivre par les scientifiques lorsqu’ils entendent parler d’un nouveau traitement très prometteur comme celui-ci. Malheureusement, le gouvernement chinois de l’époque était très réticent à partager ces détails, et, comme l’expliquent Maude et al dans un compte-rendu de l’histoire de l’artémisinine, « une collaboration future n’a pas pu se mettre en place à l’époque ». Il est probable que les politiques de Guerre Froide et la nature insulaire du gouvernement chinois était un facteur plus important dans l’acceptation des résultats de Tu par le reste du monde, plutôt qu’une méfiance dans la source du médicament. Après tout, les scientifiques ont investigué pendant plusieurs décennies des tas de produits et extraits naturels pour leur activité pharmacologique contre des maladies comme le cancer, et la plupart de nos médicaments les plus utilisés sont dérivés de substances naturelles.

Les accomplissements de Tu sont remarquables et méritent sans réserve le prix Nobel ; ils sont un triomphe de la pharmacognosie et la chimie pharmaceutique modernes. Malheureusement, même le communiqué de presse à propos du prix de Tu semble suggérer qu’on doit la découverte à la MTC. Oui, il existe peut-être d’autres perles dans les milliers d’herbes médicinales utilisées en MTC, mais elles ne pourront être identifiées et validées que par une science rigoureuse telle que celle appliqué par Tu il y a près de cinquante ans. Ce qu’on oublie souvent également, c’est qu’une minuscule proportion de ces substances passeront avec succès le test scientifique. Rappelez-vous que Tu a parcouru une liste de plus de 2000 composants, dont un tiers seulement se montrait prometteur et un seul est vraiment devenu un médicament. Les herboristes de MTC semblent omettre ce point et ignorer les étapes qu’a suivies Tu pendant plusieurs années de dur labeur. Ils semblent oublier également que la validation d’une substance active dérivée d’une préparation végétale de MTC ne valide pas les idées mystiques qui sous-tendent la MTC et constituent la base de ses pratiques non liées aux herbes. La science fonctionne. Pas le mysticisme.

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